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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
生态文明如何改变中国？******
(生物多样性大会)生态文明如何改变中国？
中新社昆明10月15日电 题：生态文明如何改变中国？
——专访中国社科院生态文明研究所所长张永生
中新社记者 阮煜琳
在以“生态文明”为主题的2020年联合国生物多样性大会上，“生态文明”“绿水青山就是金山银山”等成为热频词，生态文明又是如何影响并改变着中国？正在昆明参加大会的中国社科院生态文明研究所所长张永生接受中新社记者专访时提出，生态文明正在引领一场全面而深刻的发展范式的转型，在生态文明新发展范式下，中国将进入高质量发展时代。
10月14日，《生物多样性公约》第十五次缔约方大会生态文明论坛在云南昆明举行。图为“绿水青山就是金山银山—从理念到实践”主题论坛。 中新社记者 崔楠 摄联合国《生物多样性公约》及第十五次缔约方大会(COP15)主题为“生态文明：共建地球生命共同体”，这是联合国首次以“生态文明”为主题召开的全球性会议。
联合国环境规划署执行主任英厄·安诺生说，此次大会重申了中国对符合生态文明理念的全球生物多样性保护议程的承诺，“绿水青山就是金山银山”的理念已被中国社会广泛接受，这提升了中国在生物多样性保护方面的引领者地位。
10月12日，云南昆明，联合国《生物多样性公约》第十五次缔约方大会会场外，喷泉开启迎接与会嘉宾。 中新社记者 崔楠 摄发展范式的全面深刻转变
中共十八大以来，中国生态文明建设从认识到实践发生了历史性、转折性、全局性的变化。“绿水青山就是金山银山”已经成为中国全社会的共识，绿色发展理念逐步深入人心。
张永生说，从传统工业文明到生态文明是工业革命以来划时代的变革。中共十八大以来，生态文明被写入宪法、党章，并成为“五位一体”总体布局的重要内容。习近平生态文明思想，正是中国共产党领导中国人民艰辛探索“人与自然和谐共生现代化”的产物。生态文明意味着发展理念和发展范式的全面深刻转变。
“发展的根本目的，是提高人们的福祉”，张永生说，但在传统发展模式下，不仅发展的目的和手段很大程度上本末倒置，而且这种模式还带来了不可持续的全球生态环境危机。人类社会的发展，正面临一个重要的历史关口。
张永生认为，习主席在大会上提出的各国“携手同行，开启人类高质量发展新征程”的倡议，包括“以生态文明建设为引领，协调人与自然关系”等四点内容，都是关于发展的最基本问题的深刻反思，是在中国发展实践和5000年中国传统文化基础上形成的中国智慧。高质量发展道路是对过去传统发展道路的纠偏，即从过去过于国内生产总值(GDP)导向，回到提高人民福祉这个发展的初心。
这种转变在中国如何发生？
据张永生介绍，中国社科院生态文明研究所日前和腾讯联合开展的“数字生态文明实验基地”研究项目，通过1万余份网络问卷调查和350多万份公开热帖和评论样本大数据分析显示，生态文明正全方位深刻地改变中国。
“民众关于环境与发展关系的认识和选择，均在发生重大转变。如调查显示，只有10%左右的民众认为，环境破坏是经济必须付出的代价。在环境与发展之间，绝大部分人不愿意以牺牲环境为代价提高收入”，张永生说。
“但由于现有的发展概念和发展模式大多是在传统工业时代形成，很多人对目前在中国以及全球范围正在发生的这场深刻变革却浑然不觉”，张永生说。
对于这种转变在中国如何发生的，张永生提出，首先，生态文明建设明显提升中国发展质量和民众福祉。在经济因为进入新发展阶段而增速放缓的情况下，民众生活满意度却持续提升。
同时，生态文明正在引领一场全面而深刻的发展范式转型，包括发展理念、美好生活、消费观念、商业模式、就业观念、福祉等概念，均在发生深刻变化。
再者，传统工业时代建立的发展理论，很多都明显同现有事实不符。需要在生态文明新的视角下，对传统工业时代形成的发展理论和现代化概念进行深刻反思和重建。
生态文明绿色发展时代开启
“十四五”时期，中国生态文明建设进入了以降碳为重点战略方向、推动减污降碳协同增效、促进经济社会发展全面绿色转型、实现生态环境质量改善由量变到质变的关键时期。
张永生说，随着生态文明建设的全面推进，传统工业时代形成的发展范式必然发生深刻转变，包括发展理念、发展内容、资源概念、商业模式、体制机制和政策等，均会发生深刻转变。全球范围的碳中和共识与行动，标志着传统工业时代的落幕，一个新的生态文明绿色发展时代的开启。
张永生表示，这种划时代的转变，正好同中国开启全面建设社会主义现代化国家新征程的时间节点相吻合。在生态文明新发展范式下，中国将进入高质量发展时代，实现人与自然和谐共生的现代化。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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